O filme começa exatamente onde o primeiro termina, com Alice (Jovovich) no centro da devastada cidade Raccoon. A Umbrela fez alterações genéticas nela, e ela ficou mais forte, e com os sentidos aguçados. Estas habilidades, e mais, serão necessárias para que ela consiga sobreviver aos zumbis. Alice se une a Jill Valentine (Sienna Guillory), membro da força de elite da Umbrella Corp., e as duas terão de escapar da cidade povoada por zumbis, e lutar por suas vidas.